Kemisten med koll på molekylers tillstånd

Hur kan proteiner påverkas så att de pekar i en och samma riktning? Och vad har proteiners interaktioner för roll inom biologin? Biokemisten Erik Marklund använder datorberäkningar för att avslöja dynamiken mellan livsavgörande molekyler.

Trots all kännedom om det viktiga arbete som proteiner utför i levande organismer saknas det fortfarande djupare kunskap om hur olika proteinkomponenter interagerar. I sin forskning tar Erik Marklund hjälp av datorsimuleringar för att förstå hur interaktionerna i en cell eller organism påverkar varandra.

– Mycket handlar om att låta datorn imitera fysikens lagar så att atomerna påverkar varandra med olika krafter. På så sätt kan vi få atomerna att röra sig och interagera såsom vi tror de gör i till exempel ett provrör eller en cell, säger Erik Marklund vid institutionen för kemi på Biomedicinskt centrum, BMC.

Hans forskargrupp undersöker biologiska system som ofta är inblandade i något sjukdomsförlopp. Även om inte fokus ligger på konkreta tillämpningar kommer gruppens datorberäkningar till stor nytta vid experiment inom exempelvis de molekylära livsvetenskaperna.

– Jag kan utifrån mina beräkningar och de givna förutsättningarna göra en förutsägelse vilka mätvärden våra samarbetspartners skulle få i ett experiment. Det är en slags hypotesprövning, säger Erik Marklund.

– Det finns väldigt mycket information att hämta när man vet var alla atomer befinner sig över tid – det är nästan för mycket! Man måste verkligen välja och sålla.

Just nu arbetar han och Carl Caleman vid institutionen för fysik och astronomi med en idé de utvecklat för att manipulera proteiner i gasfas. Så kallas det tillstånd då proteiner flyttats från någon form av vattenlösning till en vakuummiljö där de kan flyga fritt. Med hjälp av starka elektriska fält försöker forskarna orientera proteinerna att peka i samma riktning för att underlätta försök att bestämma deras struktur. Att göra beräkningar på intakta proteiner i vakuum är ett område där Erik Marklund utmärkt sig på internationell nivå.

 – Nu fortsätter vi med teoriberäkningar på hur vi kan orientera proteiner utan att förstöra dem. Det är det unika och det har ingen gjort förut. 

De experimentalister som tar vid använder masspektrometrar för att välja ut specifika proteiner ur ett prov. Därefter orienteras proteinerna med elektriska fält och utsätts för högintensiva röntgenpulser. Detta öppnar även möjligheter till samarbete med industri och näringsliv. Nyligen säkrade Erik Marklunds forskargrupp en större finansiering inom ett konsortium där en instrumenttillverkare just nu tar fram en prototyp för proteinorientering.

Han har även förhoppningar på ett nytt samarbete med ett företag i USA som gör egna masspektrometiska instrument. Nya typer av analysverktyg för biologiska läkemedel behövs för att snabbare kunna konstatera om slutprodukten håller måttet. Ett annat dilemma med biotekniska produkter är att de faller sönder över tid.

– Du kan inte ha dem på en apotekshylla lika länge som till exempel traditionella läkemedel eftersom dessa proteinbaserade läkemedel har ett ganska kort bäst-före-datum. Därför ligger det rätt stort ekonomiskt värde i att förlänga deras livstid och göra dem stabilare så att de inte spontant tappar sin aktivitet. Där tror vi att vi kan optimera stabiliteten, bland annat med hjälp av de manipulationer vi gör med elektriska fält.

Hans intresse för området väcktes när han läste civilingenjörsprogrammet i molekylär bioteknik i Uppsala och såg simuleringar av hur atomerna i ett protein rörde sig. En annan ögonöppnare var kursen i röntgenkristallografi om proteiners struktur och form.

– En tredje viktig grej var nog när jag gjorde ett exjobb hos Janos Hajdu och David van der Spoel på institutionen för cell- och molekylärbiologi. En dag när jag satt i lunchrummet med de andra i forskningsprogrammet dök professor Hajdu och sa ”we have these collaborators who have the purest diamond in the world and we would like to go to California and shoot x-rays at them and measure them in various ways. Do we have any volunteers?”. Jag tänkte ju såklart att det här inte var riktigt riktat till mig som exjobbare för där satt ju en mängd doktorander och post-doks. Men det var ingen som reagerade så jag sträckte försiktigt upp handen och direkt kom det ”you, come to my office!” Och så skickade professorn iväg mig till Kalifornien där jag fick göra experiment vid Stanford University i en månad. Det var en bra introduktion till forskning på väldigt hög nivå!

Han började doktorera 2006 och ägnade sig redan då åt att göra molekylärdynamiska simuleringar av proteiner i gasfas. Efter disputationen 2011 gjorde han sin post-dok hos Johan Elf på ICM med ytterligare fokus på interaktioner mellan proteiner och DNA samt analyser av mikroskopibilder. Ett antal diskussioner med två forskargrupper i Oxford väckte dock hans nyfikenhet, och han lyckades få anslag för att forska vid universitetets kemiinstitution. Familjen hängde på, flickvännen tillika statsvetaren som precis fått egen post dok-finansiering samt deras tvillingpojkar på 5 år.

– Något jag lärde mig i Oxford, bortsett från det rent vetenskapliga, var hur ett framgångsrikt ledarskap ser ut och hur man kan ha en forskargrupp som är både produktiv och trevlig att vistas i. Det var en värdefull erfarenhet för jag har också sett ett flertal exempel på grupper runtom i världen som i praktiken krossar sina doktorander eller i alla fall riskerar att göra det.

Efter tre år återvände familjen till Sverige 2016. Erik Marklund hade då fått ett bra erbjudande från Biomedicinskt centrum tillsammans med ett Marie Curie-anslag från EU och Vetenskapsrådet.

Har du något råd till studenter som är intresserade av ditt område?

– Ta kontakt! Jag är glad åt exjobbare som vill prova på att jobba inom mina domäner. Man ska komma ihåg att man inte behöver vara fullfjädrad beräkningskemist för att kunna göra ett meningsfullt examensarbete. Vi är alla nybörjare i något skede.

 

Anneli Björkman
2018-12-03

 

FAKTA - ERIK MARKLUND

Ålder: 38

Titel: Forskare i biokemi vid institutionen för kemi - BMC

Största forskningsmässiga framgången: En mjukvara jag skrev i Oxford – IMPACT. Den har varit till nytta för många och lärt oss en del om proteinstrukturer. Science-peket tidigare i år ligger också nära tillhands, där vi lyckades förklara hur två sorters heat shock-proteiner med gemensamt ursprung lyckas undvika att bilda komplex med varandra. Detta trots att de har praktiskt taget identiska kontaktytor och gladeligen bildar komplex med andra proteiner inom sina egna klasser. Det här började för över 400 miljoner år sedan när en gen duplicerades och gav upphov till de två proteinklasserna, som sen dess förekommer i alla landlevande växter. Med våra resultat har vi kunnat finna vissa principer som tycks gälla för proteinkomplex mer generellt.

Gör på fritiden: Brasiliansk jiu jitsu så mycket jag hinner. Jag är mycket med familjen, så det underlättar att de också ägnar sig helhjärtat åt samma ädla sport. Jag tecknar och spelar musik litegrann också, men tyvärr har man inte mer än 24 timmar per dygn och man måste hinna sova emellanåt.

Läser: Helst Sara Lidman. Just nu en biografi om Dorothy Crowfoot Hodgkin

Lyssnar på: Rätt mycket nuförtiden, men folkmusik, punk och black metal förtjänar extra omnämnande i sammanhanget. Jag har spelat musik sen jag var ganska liten men bara på amatörnivå. Särskilt i England spelade jag jädrigt mycket svensk folkmusik. Min partner är nyckelharpist och jag plockade upp dragspel för några år sen. I England lärde vi känna en del folkmusiker som lärde oss brittiska grejer och vi lärde dem svensk-finsk folkmusik.

Ville jag bli när jag var liten: Faktiskt forskare. Fast jag trodde inte det ens var teoretiskt möjligt. Det fanns utbildade och intellektuella, men ingen som sysslade med ren vetenskap i min närhet under min uppväxt i Piteå.

Om Uppsala: Vacker och inspirerande stad. Men jag verkar förbli pitebo i själ och hjärta.

 

Läs mer:                                      

Ny kunskap om membranprotein - viktig för framtidens cancermediciner

Structural principles that enable oligomeric small heat-shock protein paralogs to evolve distinct functions

Mer om forskningen inom biokemi vid Uppsala universitet och Marklunds forskargrupp

Kontaktuppgifter Erik Marklund